2022中级主管中药师《中药化学》高频考点：三萜类化合物
四环三萜的分类及结构特点
结构特点：
1)大部分具有环戊烷骈多氢菲的基本母核;
2)母核的l7位上有一个由8个碳原子组成的侧链;
3)母核上一般有5个甲基，即4位有偕二甲基、l0位和14位各有一个甲基、另一个甲基常连接在l3位或8位上。
天然界中主要有以下类型：
1.羊毛脂甾烷亦称羊毛脂烷：结构特点：A/B环、B/C环和C/D环都是反式，C20为R构型，侧链的构型分别为10β、13β、14α、17β。中药茯苓的主要成分：茯苓酸和块苓酸等。
2.达玛烷型：如五加科植物人参、三七和西洋参等的根、茎、叶、花、果实中均含有多种人参皂苷，其苷元绝大多数属于达玛烷型四环三萜。
结构特点：8位和10位有β-构型的角甲基，l3位连有β-H，17位的侧链为β-构型，C20构型为R或S.
五环三萜的分类及结构特点
五环三萜甙元按其基本结构分为三种类型：
①香树指酸型：
属于香树脂醇型衍生物的中草药很多，有些已证明具有显著的生理活性，它们主要分布在豆科、五加料、桔梗料、远志科、桑寄生科、木樨科、木通科、败酱科、蔷薇科、葫芦科、菊科、禾本科等的一些植物中，有的为游离状态，有的为酯或甙类结合状态而存在。此类皂甙中以齐墩果酸为最多见。
②香树酯醇型：
存在于中草药中的此类植物成分的数量要比香树脂醇型的为少，其中以含熊果酸及其戒类的中草药较多。
③羽扇豆醒型：
属于此类型的中草药成分数量较少，多呈游离状态存在植物体中。最常见的有白桦脂醇和白桦脂酯。
三萜类化合物的理化性质
溶解性
游离三萜类化合物能溶于石油醚、乙醚、氯仿、甲醇、乙醇等有机溶剂，而不溶于水。三萜皂苷类，可溶于水，易溶于热水、稀醇、热甲醇和热乙醇中，几不溶或难溶于丙酮、乙醚以及石油醚等极性小的有机溶剂。皂苷在含水丁醇或戊醇中溶解度较好，因此在实验研究中常将正丁醇作为提取分离皂苷的溶剂。皂苷水解成次级苷后，在水中的溶解度降低，而易溶于低级醇、丙酮、乙酸乙酯中。
发泡性
皂苷水溶液经强烈振摇能产生持久性的泡沫，且不因加热而消失，这是由于皂苷具有降低水溶液表面张力的缘故。医学教育网搜集整理某些皂苷由于亲水性强于亲脂性或亲脂性强于亲水性，就不呈现这种活性或只有微弱的泡沫反应，如甘草皂苷的起泡性就很弱。皂苷的这种助溶性可促进其他成分在水中的溶解度。
颜色反应
三萜类化合物在无水条件下，与强酸(硫酸、磷酸、高氯酸)、中等强酸(三氯乙酸)或Lewis酸(氯化锌、三氯化铝、三氯化锑)作用，会产生颜色变化或荧光。有共轭双键的化合物呈色很快，孤立双键的呈色较慢。
1.Liebermann-Burchard反应
将样品溶于乙酸酐中，加浓硫酸-乙酸酐(1：20)数滴，可产生黄→红→紫→蓝等颜色变化，最后褪色。
2.Kahldenberg反应
将样品的氯仿或醇溶液点于滤纸上，喷20%五氯化锑的氯仿溶液(或三氯化锑饱和的氯仿溶液)，干燥后60℃～70℃加热，显蓝色、灰蓝色、灰紫色等多种颜色。
3.Rosen-Heimer反应
将样品溶液滴在滤纸上，喷25%三氯乙酸乙醇溶液，加热至100℃，呈红色，逐渐变为紫色。
4.Salkowski反应
将样品溶于氯仿，加入浓硫酸后，在硫酸层呈现红色或蓝色，氯仿层有绿色荧光出现。
5.Tschugaeff反应
将样品溶于冰乙酸中，加乙酰氯数滴及氯化锌结晶数粒，稍加热，则呈现淡红色或紫红色。
溶血作用
皂苷的水溶液大多能破坏红细胞而有溶血作用，这是因为多数皂苷能与胆甾醇结合生成不溶性的分子复合物。但并不是所有皂苷都能破坏红细胞而产生溶血现象，相反，有的皂苷甚至还有抗溶血作用。例如人参总皂苷没有溶血现象，但经分离后，B型和C型人参皂苷具有显著的溶血作用，而A型人参皂苷则有抗溶血作用。
皂苷水溶液肌肉注射易引起组织坏死，口服则无溶血作用。
值得注意的是，中药提取液中的一些其他成分，如某些植物的树脂、脂肪酸、挥发油等亦能产生溶血作用，应注意识别。
三萜类化合物的提取
1.醇类溶剂提取法
最常用方法，具体操作是：取中药粗粉，用一定浓度的甲醇或乙醇提取，回收醇，残留物加适量水分散，用乙醚或氯仿萃取，除去亲脂性杂质，水液继用水饱和的正丁醇萃取，正丁醇层回收溶剂，可得粗总皂苷。
2.酸水解有机溶剂萃取法
提取苷元的常用方法，操作：将中药粗粉在酸性溶液中加热水解，滤过，药渣水洗后干燥，然后用有机溶剂提取出皂苷元。也可先用醇类溶剂提取出皂苷，然后加酸水解，滤出水解物，再用有机溶剂提取出皂苷元。
3.碱水提取法
某些皂苷含有羧基，可溶于碱水，因此可用碱溶酸沉法提取。
三萜类化合物的分离
1.分段沉淀法：(适合于皂苷的分离)
①原理：利用皂苷难溶于乙醚、丙酮等溶剂。
②操作：将粗皂苷先溶于少量甲醇或乙醇中，然后逐滴加入乙醚、丙酮或乙醚-丙酮(1：1)的混合溶剂(加入量以能使皂苷从醇溶液中析出为限)，边加边摇匀，皂苷即可析出。
③分段沉淀法，逐渐降低溶剂极性，极性不同的皂苷就可分批沉出，从而达到分离的目的。分段沉淀法虽然简便，但难以分离完全。
2.胆甾醇沉淀法
①原理：皂苷可与胆甾醇生成难溶性的分子复合物(三萜皂苷与胆甾醇形成的复合物不如甾体皂苷与胆甾醇形成的复合物稳定)。
②操作：先将粗皂苷溶于少量乙醇中，再加入胆甾醇的饱和乙醇溶液，至不再析出沉淀为止(混合后需稍加热)，滤过，取沉淀用水、醇、乙醚依次洗涤以除去糖类、色素、油脂和游离的胆甾醇，然后将此沉淀干燥后，用乙醚回流提取，胆甾醇被乙醚提出，使皂苷解脱下来，残留物即为较纯的皂苷。但是，此法已经基本不被应用。
3.色谱分离法
色谱法是目前分离三萜类化合物最常用的方法，通常采用多种色谱法相组合的方法。
①吸附柱色谱法;②分配柱色谱法;③高效液相色谱法;④大孔树脂柱色谱;⑤凝胶色谱法。
(1)吸附柱色谱法：
①常用方法，可用于分离各类三萜化合物。
②依据所用的吸附剂性质的不同，分为正相吸附柱色谱和反相吸附柱色谱。
③正相吸附柱色谱的吸附剂常用硅胶。医学教育网搜集整理
④反相柱色谱通常以键合相硅胶Rp-18、Rp-8或Rp-2等为填充剂。
(2)分配柱色谱法：多用于分离皂苷，常用硅胶等作为支持剂，固定相为3%草酸水溶液等，流动相为含水的混合有机溶剂：如氯仿-甲醇-水，正丁醇-水等。
(3)高效液相色谱法：是目前分离皂苷类化合物最常用的方法，分离效能较高。用于皂苷的分离制备一般采用反相色谱柱，以甲醇-水、乙腈-水等系统为洗脱剂。
(4)大孔树脂柱色谱：适用于皂苷的精制和初步分离。
操作：将含有皂苷的水溶液通过大孔树脂柱后，先用水洗涤除去糖和其他水溶性杂质，然后再用浓度由低到高的甲醇或乙醇依次进行梯度洗脱，极性大的皂苷可被l0%～30%的醇洗脱下来，极性小的皂苷则被50%以上的醇洗脱下来。
(5)凝胶色谱法：分子筛的原理来分离分子量不同的化合物，在用不同浓度的甲醇、乙醇或水等溶剂洗脱时，各成分按分子量递减顺序依次被洗脱下来。即分子量大的皂苷先被洗脱下来，分子量小的皂苷后被洗脱下来。应用较多的是在有机相中使用的Sephadex LH-20.
实例：人参中的三萜类化合物
(1)结构与分类
人参皂苷可以分为三类：人参皂苷二醇型(A型)、人参皂苷三醇型(B型)和齐墩果烷型(C型)。
①人参皂苷二醇型：包括人参皂苷Rb1、人参皂苷Rc和人参皂苷Rd等。
②人参皂苷三醇型：包括人参皂苷Re、人参皂苷Rf和人参皂苷Rg1等。
③齐墩果烷型：包括人参皂苷Ro等。
A型、B型的皂苷元属于四环三萜，C型皂苷元属于五环三萜。A型和B型皂苷元属于达玛烷型，为达玛烯二醇的衍生物。
(2)人参在临床应用中应注意的问题
人参贮藏时需置阴凉干燥处，密闭保存，防蛀，防霉。人参毒性很小，长期服用或剂量过大，可引起兴奋、失眠、心悸、口干舌燥和口舌生疮等症状。人在内服3%人参酊剂100ml后，仅感到轻度不安和兴奋，超过200ml可出现中毒现象;全身玫瑰疹、瘙痒、眩晕、头痛、体温升高及出血。临床上对于实证，如燥热引起的咽喉干燥症等忌用人参，临床应用应注意。
实例：甘草中的三萜类化合物
(1)主要化学成分和性质
甘草所含的三萜皂苷以甘草皂苷含量最高。甘草皂苷又称甘草酸，为甘草中的甜味成分。《中国药典》将甘草和炙甘草的质量控制成分定为甘草酸。
甘草皂苷和甘草次酸都具有促肾上腺皮质激素(ACTH)样的生物活性，临床上作为抗消炎药使用，并用于治疗胃溃疡，但只有18-βH的甘草次酸才具有ACTH样的作用，但18-αH型没有此种生物活性。
(2)临床应用中应注意的问题
甘草毒性甚低，有潴钠排钾作用，长期服用，能引起水肿和血压升高，过量服用可发生水肿、气喘、头痛，伴以高血压，肺水肿，对老年患者可引发心源性气喘等;甘草次酸可抑制豚鼠甲状腺功能，会降低基础代谢。
实例：柴胡中的三萜类化合物
(1)化学成分及其结构
柴胡中含有的总皂苷为1.6%～3.8%。柴胡中所含皂苷均为三萜皂苷，柴胡皂苷是柴胡的主要有效成分，柴胡苷元为齐墩果烷衍生物。《中国药典》以柴胡皂苷a和柴胡皂苷d为指标成分对柴胡药材进行含量测定。
(2)生物活性
柴胡具有解热、抗炎、抗病毒、抗惊厥、抗癫痫、保肝功效，在临床上主要用于治疗感冒和疟疾;柴胡注射液的不良反应有急性肺水肿及过敏反应、过敏性休克等，临床应用上应注意。
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